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传统动物模型主导的新药研发，正迎来一场彻底的范式重构。2026 年 4 月，斯坦福大学Joseph Wu教授团队在国际顶刊Cell发表了题为《New approach methodologies for drug discovery》的重磅综述，系统拆解了以类器官、器官芯片、干细胞技术、人工智能为核心的新药研发新方法（New Approach Methodologies，NAMs），全面揭示了这场从“动物中心”到“人类中心”的生物医药产业变革。
一、行业痛点：90% 临床失败率，传统动物模型难辞其咎
新药研发的百年困局，在综述中被一针见血地揭开：超 90% 的候选药物在临床试验中宣告失败，其中约 55% 源于缺乏临床疗效，28% 则来自不可控的药物毒性。而失败的核心根源，正是传统动物模型的先天缺陷：
1.不可避免的物种差异：模式生物与人类之间存在根本性的生物学偏差，无法复刻人类疾病的病理特征与药物应答规律；
2.疾病复杂性复刻能力缺失：现有动物模型难以捕捉人类疾病的异质性、病程进展与治疗反应的复杂性；
3.毒性预测的系统性盲区：药物的脱靶效应、代谢差异、微生物组相关毒性、个体遗传变异带来的特异质反应，都无法通过动物模型实现精准预判。
面对如此高的临床试验失败率，动物模型作为临床前安全性和有效性预测工具，可靠性究竟还有多少？是否存在更优的替代方案？
二、政策东风已至：NAMs 从“替代方案”升级为“官方合规路径”
技术的落地，离不开监管政策的保驾护航。综述中清晰梳理了美国 FDA 与 NIH 的政策变革里程碑，宣告了 NAMs 正式从科研层面的“替代方案”，成为监管层面认可的新药研发合规路径。
FDA 现代化法案的三级跳
·1997 年 1.0 版本：仍以动物实验为核心框架，仅聚焦于加快医疗创新的审批流程；
·2022 年 2.0 版本：历史性取消了临床前评价中强制动物实验的要求，正式认可与人类生物学相关的模型方法；
·2025 年 3.0 版本：已由美国参议院通过的《FDA 现代化法案 3.0》，进一步将数字技术、人工智能、真实世界证据整合到以患者为中心、公平性驱动的监管科学体系中，为 NAMs 的全流程应用打开了大门。与此同时，FDA 还发布了明确的路线图，提出在临床前安全性研究中逐步减少动物实验的使用。
NIH 的全链条技术基建布局
·2009 年发布干细胞研究指南，奠定了人源化细胞模型的研发基础；
·2012 年通过国家推进转化科学中心（NCATS）启动组织芯片计划，成为器官芯片技术发展的关键推手；
·2023 年通过立法，正式允许在新药研发中使用动物实验的替代策略；
·2025 年成立美国首个国家级类器官开发中心，为类器官技术的标准化、规模化与临床转化提供核心支撑。
政策与科研的双向奔赴，让 NAMs 成为下一代新药研发的国家战略级方向，而类器官与器官芯片，正是其中的核心载体。
三、三大核心技术体系：类器官 / 器官芯片成新药研发核心引擎
NAMs 技术分为三大类，其中干细胞技术是基础，类器官 / 器官芯片是核心突破，人工智能是关键加速器，三者形成互补的技术体系，覆盖了从疾病建模、靶点发现、药物筛选到疗效与安全性评价的新药研发全流程。
1. 2D 干细胞平台：NAMs 的底层基石
人多能干细胞（hPSCs，包括胚胎干细胞 ESC 和诱导多能干细胞 iPSC）具备分化为人体三胚层所有细胞类型的能力，从根源上解决了动物模型的物种差异问题。
通过构建患者与疾病特异性的细胞模型，科研人员得以复刻传统动物体系无法捕捉的人类疾病表型：
·阿尔茨海默病、帕金森病患者来源的 iPSC 神经元，可重现晚发性疾病的病理特征；
·长 QT 综合征患者的 iPSC 心肌细胞，能精准复刻疾病的电生理异常与药物反应；
·基于 iPSC 分化的各类细胞，已在神经、心血管、肝脏、眼科等疾病中，成功筛选出多个全新治疗候选物。
但2D 干细胞模型仍存在细胞成熟度不足、缺乏年龄相关表观遗传特征、无法复刻组织器官的三维结构与细胞间互作等局限，而这正是 3D 类器官与器官芯片技术的核心突破方向。
2. 3D 类器官与器官芯片：新药研发的颠覆性核心工具
这是本次综述的重点内容，也是我们行业关注的核心。类器官技术在 2D 干细胞的基础上，实现了从“单细胞层面”到“组织器官层面”的跨越：通过多细胞自组装形成的三维结构，类器官能够高度复刻人类原生器官的结构与功能，可从 hPSC 或患者来源组织构建，覆盖人体几乎所有器官系统。
类器官与器官芯片的突破性价值，集中体现在四大维度：
① 跨疾病靶点发现与药物筛选，覆盖全器官体系
类器官已成为疾病机制研究与候选药物发现的核心平台，在多个疾病领域实现了关键突破：
·肿瘤领域：肝癌类器官揭示了 mTOR 抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的协同抗肿瘤作用；肺癌类器官明确了奥希替尼耐药的关键驱动因子；胃癌、结直肠癌、食管癌类器官生物库，实现了大规模抗肿瘤药物的高通量筛选；
·神经领域：大脑类器官筛选出额颞叶痴呆的治疗药物 apilimod，明确了 APOE4 基因对阿尔茨海默病神经发育的影响；皮质类器官发现了强直性肌营养不良 1 型的候选治疗药物 NMDA 拮抗剂；
·其他器官：视网膜类器官验证了 CRX 相关先天性黑矇的基因治疗可行性；心脏类器官明确了免疫抑制剂对心脏移植功能障碍的影响；肾脏类器官发现了多囊肾病的全新治疗候选物 AV457；肝脏类器官实现了登革病毒感染的全生命周期复刻与抗病毒药物筛选。
② 患者来源类器官（PDOs）：精准医疗的“活体化身”
PDOs 是实现肿瘤精准医疗的核心工具。目前，基于肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤等癌种的 PDOs 生物库已广泛建立，通过整合高通量药物筛选、多组学分析、病理评估，PDOs 能够近实时地复刻并预测患者的临床治疗反应。
不仅如此，PDOs 还能实现化疗、靶向治疗、CAR-T 细胞免疫治疗的疗效评估，比如胶质母细胞瘤 PDOs 可用于评估 CAR-T 细胞的生物活性，优化免疫治疗方案；肠道免疫类器官可自体组织驻留记忆 T 细胞整合，用于免疫治疗的疗效与安全性评价。
③ 器官芯片 + 生物工程：破解类器官技术的核心瓶颈
传统类器官存在缺乏功能性血管、成熟度不足、肿瘤微环境复刻不全、培养均一性差等问题，而器官芯片技术与 3D 生物工程的结合，完美补齐了这些短板，也是综述中重点阐述的行业前沿方向：
·结肠器官芯片复刻了原生结肠的细胞复杂性、生理功能与长期存活能力，成为结直肠癌精准医疗的患者专属模型；
·肾脏器官芯片通过动态流体培养，解析了常染色体隐性多囊肾病的机械感知病理机制，实现了药物药效的生理相关环境测试；
·3D 打印支架支撑的中脑类器官，可精准复刻芬太尼暴露带来的神经活动变化；
·表面工程化构建的运动组装体芯片，实现了人骨骼肌类器官与运动神经元球的自组装，可复刻间歇性缺氧相关呼吸障碍的肌肉功能异常；
·血管化工程改造的心脏、肝脏、胰岛类器官，成熟度与收缩功能、代谢功能得到显著提升，突破了传统类器官的氧气与营养物质扩散限制。
④ 从“筛选工具”到“治疗产品”：再生医学的全新可能
类器官的价值不止于体外药物筛选，更具备直接作为治疗产品的临床转化潜力：
·人 PSC 来源的中脑类器官，同源移植到帕金森病大鼠模型中，成功恢复了动物的运动功能，且无致瘤性与异常迁移；
·导电硅纳米线工程化的心脏类器官，移植到心梗大鼠心脏后，显著改善了心肌收缩功能，减少了不良心室重构；
·自组装血管化肝脏类器官，在急性肝衰竭模型中实现了肝组织再生，显著提升了模型动物的存活率；
·人肾上腺皮质类器官可响应生理刺激分泌糖皮质激素，成功拯救了肾上腺切除的模型小鼠。
3. 人工智能平台：NAMs 体系的效率加速器
以 AI 为核心的计算机模拟类 NAMs，实现了从“基于样本的实验”到“数据驱动的研发”的跨越，大幅降低了新药研发的时间与成本。
AI 技术覆盖了疾病早期诊断、靶点发现、分子生成与虚拟筛选、ADMET 毒性预测、临床疗效预判全流程，其中最具里程碑意义的案例，是完全通过 AI 设计的特发性肺纤维化治疗药物 INS018_055，从分子设计到进入临床仅用了 18 个月，目前已完成临床验证，展现了良好的安全性与药代动力学特征。
而综述中更具前瞻性的判断是：AI 与类器官的结合，将成为下一代新药研发的核心范式。AI 模型通过多组学数据挖掘药物敏感性的潜在决定因素，再通过类器官进行实验验证与迭代优化，将 PDOs 从单纯的功能检测实验，升级为链接患者生物学与预测性推理的决策支持平台。
四、从实验室到临床：NAMs 已完成真实世界转化验证
一项技术的真正价值，在于能否完成从基础科研到临床应用的跨越。综述中列举了大量 NAMs 驱动的药物临床转化成功案例，彻底打破了“类器官 / 器官芯片仅能用于基础科研”的偏见。
1.全球首个里程碑：基于人源血管化类器官疗效数据的抗肿瘤药物联合方案（BAL0891 + 替雷利珠单抗），获得了 FDA 的 IND 批准，这是全球首个仅依靠 NAMs 技术完成临床前有效性验证的抗肿瘤新药申请；
2.类器官驱动的临床成果：基于类器官模型评价的肝硬化治疗药物 YAQ-001，在欧洲临床试验中达到了安全性与耐受性的主要终点；
3.干细胞来源的临床转化：基于 iPSC 模型筛选的 ALS 治疗药物 ropinirole，已在日本完成 1/2a 期临床试验，证实了良好的安全性与耐受性，可显著延缓患者疾病功能评分下降，延长无进展生存期；hESC 来源的多巴胺能神经元产品 MSK-DA01，已完成帕金森病的开放标签 I 期临床试验，证实了安全性，支持推进后续关键临床研究；
4.AI 驱动的临床落地：除了 INS018_055，基于多组学与 AI 的预测平台 OPADE，已进入抑郁症治疗优化的临床试验，实现了抗抑郁药物的个性化疗效预判。
目前，已有数十项基于 NAMs 技术的临床试验正在全球开展，覆盖肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、罕见病等多个领域，类器官与器官芯片技术，正在从实验室真正走进临床诊疗。
五、挑战与未来：乐高工厂式的整合研发管线，重构新药研发未来
NAMs 技术具有颠覆性价值的同时，也存在当前行业面临的核心瓶颈：
·生物学层面：类器官成熟度不足、功能性血管与免疫组分缺失、疾病病理特征复刻不完整；
·技术层面：类器官培养批次间差异大、规模化均一生产难度高、检测读数标准不统一；
·监管层面：标准化操作流程、跨平台验证体系、监管审批的规范化框架仍需完善；
·行业层面：数据共享机制缺失、多中心可重复性验证不足、低资源场景的可及性有待提升。
而针对这些挑战，综述提出了未来行业的终极发展方向——“乐高工厂式”的整合式 NAMs 新药研发管线。
如同乐高积木可以通过不同模块组合出无限可能，in silico（AI 计算）、in vitro（干细胞 / 类器官 / 器官芯片）、in chemico（生化分析）三大类 NAMs 技术，可通过模块化组合，构建覆盖新药研发全流程的人类中心管线：
1.第一步：通过 AI 平台完成初始药物虚拟筛选、分子设计与疾病微环境优化；
2.第二步：通过生化方法优化分子相互作用，结合类器官群落（覆盖不同遗传背景的患者人群），实现疾病的精准建模；
3.第三步：通过整合式的类器官 / 器官芯片平台，完成药物的安全性、有效性、药代动力学检测，最终支撑监管审批与临床应用。
综述最终给出了明确的行业判断：过去 30 年，动物模型塑造了新药研发的底层逻辑；而未来 30 年，以类器官、器官芯片、干细胞、AI 为核心的人类中心 NAMs 体系，将重新定义新药研发。动物模型将从研发的核心角色，逐步转向辅助角色，最终遵循“优化、减少、替代”的 3R 原则，实现全面的范式革新。这篇重磅综述，不仅是对 NAMs 技术发展的全面复盘，更是对类器官与器官芯片行业的最强背书。从监管政策的全面放开，到技术体系的持续突破，再到临床转化的里程碑落地，类器官与器官芯片技术，正在从生物医药的“创新前沿”，成为下一代新药研发的“基础设施”。而我们每一位行业从业者，都正在亲历这场生物医药的百年变革。
